En el año 1982, el Papa Calixto IV se encuentra en su lecho de muerte, desencadenando una lucha por su sucesión llena de intereses ocultos. En Nueva York, una serie de asesinatos de religiosos, incluyendo a sor Valentine, sacuden la ciudad. El padre de Valentine, un influyente hombre de negocios, encarga a su hijo Ben, un ex jesuita con conocimiento interno de la Iglesia, la investigación del crimen. Ben se enfrenta a amenazas y presiones para abandonar el caso, pero descubre que estos asesinatos son solo la punta del iceberg de una conspiración siniestra sin precedentes en la historia de la Iglesia. Los Assassini, un grupo de clérigos violentos y fanáticos que conocen los secretos más profundos del Vaticano, están decididos a impedir que nadie interfiera en sus oscuras maquinaciones.